針劑無(wú)菌凈化車(chē)間工藝特點(diǎn)

針劑是無(wú)菌制劑中的重要?jiǎng)┬?/span>,針劑分粉針和水針兩種，可以有安瓿、西林瓶、預(yù)先灌好的針筒等無(wú)菌包裝形式。粉針生產(chǎn)的成品不能作滅菌處理；水針生產(chǎn)的成品則有能滅菌和不能滅菌之分，還要考慮大、小容量(以500 ml為界)的區(qū)別。

粉針劑的生產(chǎn)工序包括:

(1)洗瓶    由于粉針是非滅菌制品，所以洗瓶中的清洗較低須保持D級(jí)，用水為注射用水。要注意洗凈的瓶子的存放和傳送，其環(huán)境應(yīng)與生產(chǎn)凈化車(chē)間的潔凈度相同，即存放和傳送的暴露環(huán)境，要求B級(jí)背景下的A級(jí)。

(2)膠塞處理    和洗瓶有同樣的要求，除丁基膠塞外，其他膠塞還可先用稀鹽酸煮洗。

(3)玻瓶和塞子滅菌    要注意當(dāng)用雙扉式電烘箱滅菌時(shí)，電烘箱的進(jìn)氣應(yīng)有亞高效以上效率的過(guò)濾器，滅菌后的冷卻必須有B級(jí)下A級(jí)的環(huán)境，滅菌過(guò)程也可以做成滅菌隧道。

(4)分裝、加塞    要注意分裝口是關(guān)鍵的部位，分裝工序尤其是分裝口，必須在A級(jí)區(qū)環(huán)境中；分裝室內(nèi)為保證有足夠的時(shí)間滅菌，不應(yīng)安排三班生產(chǎn)；接觸劑粉的部件每天應(yīng)拆洗滅菌；氣流分裝機(jī)用的壓縮空氣須經(jīng)除油和高效過(guò)濾器處理，要達(dá)到車(chē)間潔凈度或高于車(chē)間潔凈度，并且相對(duì)濕度要低于20%；由于壓塞時(shí)塞子有彈起的可能，所以無(wú)菌制品、菌苗疫苗制品的壓塞應(yīng)在B級(jí)下的A級(jí)中進(jìn)行。由于粉劑吸濕性強(qiáng)，分裝室的相對(duì)濕度要低。

(5)凍干    如果是凍干粉，還應(yīng)在分裝后送人凍干機(jī)凍干。

(6)軋壓蓋    由于瓶子在完成軋蓋前還未形成完整密封系統(tǒng)，在封、軋蓋過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生金屬微粒污染產(chǎn)品，所以GMP(2010)對(duì)軋蓋區(qū)較高要求也是B級(jí)背景下的A級(jí)的單向流區(qū)(也可以是C, D級(jí)背景)。現(xiàn)行GMP還要求軋蓋有單獨(dú)的區(qū)域，否則要證明沒(méi)有單獨(dú)區(qū)域不會(huì)有不利影響。

作為粉針生產(chǎn)的特點(diǎn)，一是有塵飛揚(yáng)問(wèn)題，二是分裝時(shí)吸濕性很強(qiáng)，特別是凍干產(chǎn)品,所以特別要注意相對(duì)濕度和工具、容器的干燥。

水針劑的生產(chǎn)工序包括:

(1)稱量    注意剩余的原輔料應(yīng)封口貯存。

(2)配制及過(guò)濾    要區(qū)分能滅菌和非滅菌，稀配和濃配，配制時(shí)用密閉系統(tǒng)還是非密閉系統(tǒng)，后者對(duì)環(huán)境的要求均比前者高一個(gè)檔次；曾要求使用的注射用水在80°C以上保溫下其貯存時(shí)間不宜超過(guò)12 h，但新GMP指出“注射用水可采用70°C以上保溫循環(huán)?！敝苯优c液體接觸的惰性氣體，使用前需經(jīng)凈化處理，達(dá)到規(guī)定的潔凈度要求。能滅菌的過(guò)濾環(huán)境至少是D級(jí)，而高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的過(guò)濾環(huán)境應(yīng)為C級(jí)背景下的A級(jí)；非滅菌又可除菌過(guò)濾的過(guò)濾環(huán)境的要求為C級(jí)，不能除菌過(guò)濾的為B級(jí)。

(3)安瓿切割與圓口

(4)洗瓿和滅菌    要注意玻璃容器在滅菌前要進(jìn)行一系列的洗滌和循環(huán)淋洗，這對(duì)去除碎屑是重要的，終洗水要采用注射用水；要注意洗后的干燥滅菌、冷卻和清潔貯存，貯存超過(guò)兩天者要重新洗滌、滅菌；干燥后有散熱問(wèn)題。中凈環(huán)球凈化可提供無(wú)菌室、凈化車(chē)間的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

(5)灌封    灌封是將無(wú)菌過(guò)濾后的產(chǎn)品裝入清洗過(guò)而不含熱原的無(wú)菌容器中并封口的工藝步驟。

灌封是整個(gè)無(wú)菌工藝中的關(guān)鍵工序、關(guān)鍵操作，因?yàn)樗菬o(wú)菌過(guò)濾之后唯一產(chǎn)品暴露在開(kāi)放空氣環(huán)境中的操作。

操作過(guò)程中如果有直接與液體接觸的惰性氣體或壓縮空氣，則這些氣體須達(dá)到一定的潔凈度。須強(qiáng)調(diào)灌封的局部環(huán)境應(yīng)是重點(diǎn)保護(hù)的關(guān)鍵區(qū)域，非滅菌注射灌封要求高一級(jí)的潔凈度。

吹灌封(BFS)技術(shù)則是灌封工藝的新發(fā)展。為了避免玻璃容器處理上的麻煩，采用塑料的吹灌封日趨普遍。吹灌封系統(tǒng)是一套專用機(jī)械設(shè)備，可連續(xù)操作。它使塑料袋的制袋(吹氣制袋即將熱塑性材料吹制成容器)---灌裝--- 封口三者聯(lián)為一體。整個(gè)過(guò)程由一臺(tái)全自動(dòng)機(jī)器完成。

GMP要求用于生產(chǎn)非滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，在操作人員按A/B級(jí)要求著裝的條件下，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為C級(jí)的環(huán)境中。

GMP要求用于生產(chǎn)滅菌的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級(jí)環(huán)境中。

鑒于吹灌封技術(shù)的特殊性，在應(yīng)用該技術(shù)時(shí)，GMP強(qiáng)調(diào)要注意以下各點(diǎn)：

設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證；

設(shè)備在線情況和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性；

  設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境；

設(shè)備操作人員的培訓(xùn)和著裝；

設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌封開(kāi)始前設(shè)備的無(wú)菌裝配。

(6)隔離操作技術(shù)   隔離器的“傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門(mén)或雙門(mén)、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)”。GMP規(guī)定只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，隔離器方可投入使用。

 (7)滅菌    對(duì)于能滅菌的針劑一般用雙扉式滅菌柜，滅菌柜應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證；灌封與滅菌的時(shí)間間隔愈短愈好，一般不超過(guò)4 h。

(8)檢漏    滅菌后須檢漏，挑出封口不嚴(yán)的半成品。

(9)燈檢    按《澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》檢查澄明度 。

(10)包裝(包括印字、貼簽)。

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